La pandemia COVID-19, da coronavirus SARS-CoV-2, ha messo in evidenza l’associazione tra infezione virale grave e complicazioni trombotiche e la correlazione stringente tra l’insorgenza delle complicazioni trombotiche e la mortalità. Nelle forme gravi di COVID-19 si ha una forte attivazione della risposta immunitaria innata e un massiccio rilascio di proteine e peptidi pro-infiammatori (citochine e bradichinina) che, a loro volta, indurrebbero l’attivazione della coagulazione. L’infezione da SARS-CoV-2 aumenterebbe quindi il rischio trombotico per via indiretta, inducendo un forte stato infiammatorio.
Nonostante l’ipercoagulabilità del sangue sia una caratteristica del COVID-19, i meccanismi molecolari mediante i quali le infezioni da SARS-CoV-2 determinano l’attivazione della coagulazione non sono ancora ben conosciuti.
La scoperta della proteasi Mpro
Un team di ricercatori dell’Università di Padova coordinati da Vincenzo De Filippis del Dipartimento di Scienze del Farmaco ha pubblicato su «Communications Biology» lo studio dal titolo “The main protease (Mpro) from SARS-CoV-2 triggers plasma clotting in vitro by activating coagulation factors VII and FXII” in cui si dimostra che il virus può attivare la cascata coagulativa anche per via diretta e determinare la formazione di coaguli patologici. Lo fa tramite la proteasi principale, Mpro, un enzima capace di tagliare i legami chimici nelle proteine. In particolare, Mpro produce le subunità proteiche che poi andranno a formare il guscio indispensabile per la sopravvivenza del virus. Mpro, come già dimostrato, può essere rilasciata dal virus nello spazio extracellulare e circolare nel sangue ed in altri fluidi biologici. Mpro rappresenta un bersaglio molecolare utile per lo sviluppo di nuovi farmaci capaci di inibire l’enzima, nonché di bloccare la maturazione del virus.
La cascata coagulativa è caratterizzata dal “taglio” in sequenza di enzimi che circolano nel sangue in forma inattiva e che diventano attivi solo dopo questo “taglio”. Per fermare il sanguinamento, la cascata culmina con la formazione di trombina che genera il coagulo, formato da fibrina e piastrine aggregate.
«In condizioni fisiologiche la coagulazione viene innescata dall’esposizione di proteine che si trovano nello strato che riveste internamente i vasi sanguigni e vengono attivati i fattori della coagulazione VII e XII. Nel nostro lavoro abbiamo dimostrato che Mpro causa la coagulazione del plasma umano - commenta Vincenzo De Filippis, coordinatore della ricerca -. In particolare, Mpro è capace di attivare i fattori della coagulazione esattamente a livello degli stessi legami peptidici che vengono tagliati in condizioni fisiologiche e che determinano la coagulazione del sangue. Non solo, Mpro è prodotta dal virus SARS-CoV-2, che appartiene alla famiglia dei coronavirus - sottolinea De Filippis -. I coronavirus mostrano un elevato grado di mutabilità genetica e per questo motivo sono i candidati preferenziali per nuove infezioni virali su larga scala che potrebbero presentarsi in futuro. Lo studio, che identifica un possibile meccanismo mediante il quale le infezioni gravi da SARS-CoV-2 causano trombosi, ci porta a ritenere - conclude De Filippis - che lo sviluppo di farmaci capaci di inibire Mpro non solo permetterebbe di bloccare la maturazione e replicazione del virus, ma anche di prevenire gli effetti trombotici associati all’infezione causata da coronavirus».
