I risultati di questa ricerca d'avanguardia sono stati recentemente pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica «Journal of Molecular Neuroscience», nell'articolo titolato Early Reprogramming Intermediates Enable Direct Neuronal Conversion Via NGN2.

Il valore della scoperta: accelerare la ricerca sulle malattie del cervello
Poter disporre di neuroni umani creati in vitro, partendo direttamente dalle cellule del paziente (come quelle della pelle), è un tassello fondamentale per la ricerca medica. Questo approccio consente di studiare patologie complesse e devastanti come l'Alzheimer, il Parkinson e la SLA (Sclerosi Laterale Amiotrofica) direttamente su cellule umane, superando i limiti dei modelli animali e offrendo una piattaforma più precisa per testare nuovi farmaci.

Fino ad oggi, il processo di trasformazione delle cellule somatiche (fibroblasti) in neuroni era lungo e laborioso. Richiedeva settimane per convertire le cellule in staminali pluripotenti e poi altrettante per differenziarle in neuroni. Il nuovo metodo padovano, invece, sfrutta una strategia di "riprogrammazione parziale" di soli 3 giorni, seguita da 9 giorni di induzione neuronale, abbattendo drasticamente i tempi e, di conseguenza, anche i costi di produzione.

Una "finestra temporale" di plasticità cellulare
«Il cuore della nostra scoperta sta nell'aver individuato una specifica finestra temporale di straordinaria plasticità cellulare», spiega la professoressa Onelia Gagliano. «In questo stato intermedio, la cellula non è più un fibroblasto della pelle, ma non è ancora diventata una cellula staminale a tutti gli effetti. È proprio in questa fase di transizione che la cellula risulta incredibilmente ricettiva ai segnali molecolari che la guidano a trasformarsi in un neurone».

L'intuizione alla base del progetto è nata nel 2020, quando Gagliano e Laterza lavoravano come post-doc nel laboratorio del professor Nicola Elvassore. Unendo le loro competenze specifiche nel reprogramming e nel differenziamento neuronale, hanno realizzato il primo esperimento di successo, dando il via a un progetto di ricerca strutturato e finanziato da un grant STARS dell'Università di Padova.

Superare i limiti delle tecniche attuali
L'importanza di questa innovazione risiede nel superamento dei limiti delle due strategie principali finora utilizzate per ottenere neuroni umani in laboratorio. La prima, la conversione diretta, è caratterizzata da una bassa efficienza (spesso inferiore al 5%) e richiede diverse settimane. La seconda, che passa attraverso lo stadio di cellule staminali pluripotenti indotte (hiPSC), è un processo lungo (circa 7 settimane totali) e comporta rischi legati alla possibile presenza di cellule staminali residue non differenziate.

Il nuovo protocollo padovano dimostra che sono sufficienti 3 giorni di riprogrammazione parziale per rendere le cellule della pelle dei pazienti "competenti", ovvero pronte a trasformarsi in neuroni, attivando un unico gene chiave per lo sviluppo del sistema nervoso (NGN2).

Applicazioni future e nuovi orizzonti
Le potenziali applicazioni di questa scoperta sono vaste e promettenti:

Modellizzazione delle malattie: Generare rapidamente neuroni da pazienti affetti da patologie neurologiche per studiarne i meccanismi molecolari e cellulari.

Screening farmacologico: Testare l'efficacia e la tossicità di nuovi farmaci su larga scala direttamente su neuroni umani.

Medicina personalizzata: Valutare la risposta individuale a specifici trattamenti, permettendo approcci terapeutici su misura.

Interesse industriale: La rapidità e la riduzione dei costi rendono questa strategia estremamente interessante per il settore biotech e farmaceutico.

I prossimi obiettivi del team di ricerca padovano sono già tracciati: approfondire la maturità funzionale dei neuroni ottenuti per confermarne la completa operatività; studiare i meccanismi epigenetici che regolano la plasticità degli stati cellulari intermedi; e, infine, applicare il protocollo a cellule di pazienti con malattie neurologiche reali per verificarne l'utilità nella creazione di modelli patologici in vitro.