Nell'ambito del metabolismo del colesterolo, l'attenzione è focalizzata su come un'aumentata sintesi di colesterolo e il suo metabolita attivo 27-idrossicolesterolo (27HC) accelerino l'evoluzione del tumore e ostacolino le risposte immunitarie. Proteine quali SREBP2, NSDHL e STARD4 contribuiscono ulteriormente a questa disregolazione, rafforzando la sopravvivenza delle cellule cancerose e la loro capacità di disseminazione. L'interazione del 27HC con i recettori per gli estrogeni e le vie di modulazione immunitaria complica ulteriormente le strategie terapeutiche, in particolare nei tumori sensibili agli ormoni e in quelli resistenti.

La doppia natura del metabolismo degli sfingolipidi, in particolare i ruoli opposti della ceramide e dei suoi derivati glicosilati, evidenzia un complesso paradosso metabolico. Mentre l'accumulo di ceramide manifesta effetti di soppressione tumorale, inclusi un aumento dell'apoptosi e una maggiore sensibilità alla chemioterapia, le forme glicosilate come la Globo-H ceramide e il GD2 sono associate a tumorigenesi, angiogenesi e mantenimento delle cellule staminali cancerose.

Un esito fondamentale della riprogrammazione lipidica è il suo coinvolgimento nella promozione della transizione epitelio-mesenchimale (EMT), un processo correlato a una maggiore capacità migratoria e alla resistenza ai farmaci. Fattori come ELOVL2, SGMS2 e CXCL8 modulano l'EMT attraverso intricate sequenze di segnalazione, che comprendono gli assi TGF-β, PI3K/AKT e SREBP1/2.

Oltre al metabolismo intrinseco delle cellule tumorali, anche il microambiente immunitario del tumore (TIME) circostante si adatta in risposta ai segnali lipidici. I macrofagi M2, i fibroblasti associati al cancro e le cellule T CD8+ presentano cambiamenti fenotipici indotti dai lipidi che favoriscono l'elusione del tumore dal sistema immunitario e l'insuccesso delle terapie.

La resistenza ai trattamenti convenzionali – inclusi chemioterapia, terapia endocrina, terapia mirata all'HER2 e inibitori dei checkpoint immunitari – è strettamente connessa al rimodellamento del metabolismo lipidico. L'aumento dell'espressione di CD36, FASN, CPT1 e GPR120 è un esempio di come le cellule tumorali sfruttino le vie metaboliche dei lipidi per evitare l'apoptosi, ridurre l'accumulo di farmaco e preservare la staminalità.